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TCGA数据库TMB简介

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发表于 2019-3-5 10:07:12 | 显示全部楼层 |阅读模式
生信自学课堂
明白什么是TMB
TMB (Tumor mutation burden)的定义:癌症样本全基因组中去除胚系DNA变异后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中,将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somaticmutation(体细胞突变。Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somaticmutation(体细胞突变。

在实体肿瘤中,95%的突变为单个碱基的替换,造成的非同义突变(一个核苷酸突变改变一个蛋白的氨基酸顺序),错义突变(非同义点突变,单个核苷酸改变导致一个密码子编码一个不同的氨基酸)和无义突变(非同义点突变使一个密码子变为终止密码子引起多肽链合成提前终止),共同构成了体细胞非同义突变的基本要素。

研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷(tumormutation burden, TMB)、微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high, MSI-H)和错配基因修复缺失(mismatch-repairdeficiency,MMR),这些潜在的bio-marker又指向一个共同点突变相关新抗原(mutation-associated neoantigen)。
TMB成为bio-marker的优点与局限

TMB可以横跨多个肿瘤进行横向分析;可潜在甄别具体的突变模式和推测新抗原负荷;高覆盖特点可以检测出罕见的体细胞突变;高通量分析可以为已知驱动突变(比如,EGFR,ALK,ROS1等);TMB可以量化;可以用于选择IO治疗高获益人群。


TMB分析技术要求高和时间密集;NGS(如全外显子组测序)价格昂贵,医保挑战;数据复杂需要生物信息学专家解读;面临的NGS技术挑战有,石蜡包埋组织DNA/RNA降解;TMB需要有更多的临床证据说明与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系;TMB作为潜在的bio-marker,cut off需要定义。

总而言之,TMB是潜在的预测IO疗效的bio-marker;NGS(next generation sequencing)可以用于检测TMB(选项有全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序。

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