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解读PI3K-AKT-mTOR信号通路的研究套路

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发表于 2017-9-6 12:23:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
生信自学课堂

背景
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路。PI3K可分为3类,其中研究最广泛的为I类PI3K, PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能。而mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR),是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它可通过激活核糖体激酶,来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。
成员:PI3K、AKT、mTOR、PTEN
(1)PI3K,是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写,由一个调节亚基(p85)和一个催化亚基(p110)组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。催化亚基有4种,即p110α, β,δ,γ。
(2)AKT,是PI3K重要的下游分子,包括至少3种形式,分别为AKT1、AKT2和AKT3。它们对于调控细胞的生长、增殖、迁移、存活以及糖代谢起到十分重要的作用。
(3)mTOR是一类丝/苏氨酸激酶。mTOR在进化中高度保守.因其C端与磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域有同源性,属于PI3K 相关蛋白激酶家族,但mTOR本身不具有酯激酶活性,而具有Ser/Thr蛋白激酶活性,能磷酸化蛋白底物的 Ser/Thr残基.细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体。
机制
当配体与膜受体结合后,受体激活p85并招募p110,进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。PI3P作为第二信使,进一步激活AKT和PDK1。
Akt可直接磷酸化PRAS40,使其对mTORC1抑制作用失效,从而激活mTORC1通路。在调控蛋白质合成方面,mTORC的下游效应因子主要是核糖体p70S6激酶蛋白(SK61)和真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1).激活的mTORC1磷酸化并活化S6K1,后者接着磷酸化核糖体40S蛋白S6,最终启动mRNA 5′端的翻译以及能刺激蛋白质合成的核糖体蛋白和或延长因子的编码.另外,mTORC1活化并磷酸化4E-BP1,参与形成eIF4F复合物,启动翻译并编码细胞周期调节蛋白。
mTORC2下游效应因子为一系列细胞骨架调控因子,主要与部分AGC亚家族激酶有关,如Akt、血清/糖皮质激素诱导蛋白激酶1(SGK1)、蛋白激酶Cα(PKCα)等,还有Rho1GDP-GTP交换蛋白2(Rom2)及Ras 蛋等.mTORC2还可直接活化SGK1及PKC-α调节离子转运、细胞骨架形态及细胞生长。
这两种复合物的功能也有差异:mTORC1 受应于氨基酸、氧、能量水平及生长因子,主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成;而 mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用。
mTOR整合细胞外多种信号刺激,参与体内多条信号通路,影响转录及蛋白质合成。在对mTOR的研究中发现,其与细胞凋亡、自噬、生长等均有重要联系。比如:mTOR信号通路可影响基因转录及蛋白质合成,在细胞生长增殖过程中起重要作用;mTOR稳定性来影响T细胞中细胞因子的表达,参与免疫抑制;mTOR信号通路可影响细胞增殖及蛋白合成,使其成为抗肿瘤治疗的新靶点;此外,mTOR信号通路在运动代谢等疾病方面也有重要调节作用。

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