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网络药理学揭示药物作用机制

时间:2019-07-30 07:29来源:生信自学网 作者:乐伟 点击:
文献作者研究主要分为四部分:建立数据库;建立网络;分析网络;实验验证。Network pharmacology exploration reveals endothelial inflammation as a common mechanism for stroke and coronary artery disease treatment
Network pharmacology exploration reveals endothelial inflammation as a common mechanism for stroke and coronary artery disease treatment


全文思路和流程

本研究主要分为四部分:建立数据库;建立网络;分析网络;实验验证

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研究思路和流程
方法
1、数据库建立
      建立三个数据库:通过整合(Ingenuity Pathway Analysis)IPA,OMIM,CADgene,NCBI-gene,GeneCards,MalaCards等数据库获得疾病相关的靶标;通过文献挖掘及整合TCMSP,TCM Database@Taiwan,TCMID,TCMGeneDIT等数据库得到中药所含的化合物;通过整合IPA,TCMSP,TCMID等数据库得到化合物对应的靶点。
2、网络建立和分析
      将上述建立的三个数据库分别导入IPA中,建立“成分-靶标-疾病&功能-通路”网络。通过核心分析,经典通路分析,功能分析,上游调控因子分析等功能进行数据的聚类和切入点的发现。
3、实验验证
      通过基于高内涵的核转位及Western blotting,ELISA等方法验证分析结果。通过基于高内涵活性筛选的方法筛选活性化合物并验证网络分析的准确性。
结果
1、丹红“脑心同治”共同靶标鉴定
将建立的数据库导入IPA进行可视化,共得到494个中风和371个冠心病相关靶标及149个共同靶标,如图2A。丹红中主要成分与这些靶标作用以后,共得到101个中风和162个冠心病相关靶标及68个共同靶标,如图2B。
 
图2 丹红治疗中风和冠心病的共同靶标。(A)中风和冠心病靶标及共同靶标;(B)丹红注射液可干预的中风和冠心病靶标及共同靶标。
2、丹红“脑心同治”的“成分-靶标-疾病&功能-通路”网络建立及分析
      进而以丹红“脑心同治”68个共同靶标为核心进行网络的建立和分析。“成分-靶标”网络展示了37个丹红成分(其中丹参中20个,红花中23个,共同成分6个)和68个靶标之间的作用关系,如图3A;“靶标-疾病&功能-通路”网络展示了68个靶标和排名前10的疾病,排名前10的功能,排名前20的通路之间的作用关系,如图3B。根据-log(p-value)值对得到的疾病和功能进行相关性排序,排名第一的疾病为动脉粥样硬化(atherosclerosis),如图3C;排名第一的功能为炎症反应(inflammatory response),如图3D。进而我们根据疾病或功能将得到的通路分为6类并进行排序,如图3E。排名第一的为动脉粥样硬化通路(atherosclerosis signaling),如图3F;排名第二的为HGMB1 signaling,如图3G。
根据上述得到的结论,进而在丹红“脑心同治”68个共同靶标中摘出50个与炎症反应相关的分子,如图4A;并进行上游调控因子分析,排名前20的上游调控因子,如表2。基于68个共同靶标,建立与炎症反应和动脉粥样硬化都相关的分子网络,如图4B。结合20个上游调控因子综合分析,最终共得到6个核心分子,分别为三个炎症因子:IL1B (IL-1β),TNF (TNF-α),IL10 (IL-10)和三个转录相关因子:RELA (NF-κB),JUN (c-jun),MAPK 14 (p38 MAPK),其相互作用关系,如图4C。丹红成分调控6个分子的网络,如图4D。

图3 丹红“脑心同治”网络建立及分析。(A)成分-靶标网络;(B)靶标-疾病&功能-通路网络;(C)相关疾病排序;(D)相关功能排序;(E)相关通路排序;(F)atherosclerosis signaling(G)HGMB1 signaling。

图4 丹红作用于炎症和动脉粥样硬化相关的关键上游调控因子。(A)68个共同靶标中于炎症反应相关的靶标;(B)68个共同靶标中与炎症反应和动脉粥样硬化都相关的靶标;(C)6个核心上游调控因子;(D)丹红成分与6个核心上游调控因子的作用网络。
表 上游调控因子分析
 
4、丹红注射液逆转脂多糖(LPS),氧化低密度脂蛋白(ox-LDL),胆固醇晶体(CHC)诱导的c-Jun,
5、丹红注射液逆转LPS,ox-LDL,CHC诱导的JNK, p38 MAPK, NF-κB p65磷酸化
6、丹红注射液逆转LPS,ox-LDL,CHC诱导的炎症因子IL-1β,IL-10,TNF-α分泌
7、丹红注射液抗炎活性成分筛选

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责任编辑:乐伟
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