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十万样本深度挖掘TMB和PD-1

时间:2019-06-27 16:32来源:生信自学网 作者:乐伟 点击:
详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料,深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。
《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文(Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden)<关注微信公众号:biowolf_cn,回复“TMB”,下载文献>;这篇论文来自全美最大的基因检测公司,Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料,深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。

这么一个超级大型研究,得出一下几点研究结果:
1、要相对精确地测量TMB,选取有代表性的数百个基因就够了。
每个人的每个细胞,遗传物质,在大多数时候应该是一样的,都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方,或许就是出现了突变了。每个细胞,都含有三万多个基因,还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。
因此,要准确测定TMB,严格意义上讲,应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍,看看到底有没有发生变异,也就是说应该做一个全基因组的测序;退而求其次,也应该把3万多个基因全部测一遍,也就是说做一个全外显子组的测序……但是,说起来容易;测几个、几十个基因就要成千上万的花费了,测3万个基因那费用是非常庞大的。因此,我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因,把这些基因测一下,然后按照比例估计一下就得可以。简单的说,就是一个抽样统计的过程。
Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐,与全基因组、全外显子组检测相比,准确率高达95%以上。
 
2、10万例病例分析:这些癌症TMB相对较高。
作为全美最大的基因检测公司,人家手上自然有不少第一手的数据,同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤,平均的TMB数值,以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的,从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。
直接说结论:全部肿瘤人群,TMB的平均值是3.6个突变/Mb。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征(一种轻度的血癌),TMB只有0.8个突变/Mb;最高的是皮肤鳞癌,45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线,那么,如下20种癌症,都有超过10%的样本属于TMB高(也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感)。
这20种癌症如下:皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。



有的癌症,TMB高的发生率太低了,当然,这项研究显示,每一种肿瘤中都存在着TMB高的样本,只是其他147种癌症,TMB高的样本比例低于10%了。
当然,还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的:小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。
167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图:
 
3、TMB和MSI的关系。
检测MSI和检测TMB有啥区别,是不是重复检测?因为听上去这两个指标,都和肿瘤基因突变的多少有些关系。

这两者的关系是这样的:MSI可以理解为TMB的一种子集,一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的样本,TMB都是高的;但是TMB高的样本,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分样本是MSI稳定型的。
10万例病例研究显示:MSI-H的样本中,97%的样本TMB不小于10个突变/Mb,83%的样本不小于20个突变/Mb。但是,反过来,只有16%的TMB高的样本,MSI是不稳定的。

因此,对于不少癌种,如果单独只测MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些样本其实TMB是高的,是可以用PD-1抑制剂的,如果不测TMB,这部分样本就漏掉了宝贵的机会。
在肠道肿瘤中,MSI不稳定和TMB常常同时出现,因为MSI检测比较便宜,因此对于肠道肿瘤患者,如果经济压力大,可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中,MSI阳性的样本很少很少,但是TMB高的却不少。这些样本中,就要测TMB了,否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的样本。
 
4、为什么有一部分样本TMB高,另外的样本TMB却很低?
这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现:DNA错配修复相关基因,比如MSH2/MSH6/ MLH1/PMS2/POLE等,如果发生了变异,就有可能导致TMB高;此外,PMS2基因启动子区突变,也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变,是该项研究的新发现,以前都没有意识到,这种变异在诸多肿瘤中存在:

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责任编辑:乐伟
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