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肝细胞癌（HCC）是全球上升最快的癌症相关死亡病因之一，但由于其早期无明显特异性症状，以及治疗靶点缺乏，早期 HCC 的诊断和精准治疗严重不足。三分之二的 HCC 患者初诊时已为晚期，几乎没有时间进行任何有效的治疗。癌症在不同阶段的基因表达谱不同，而目前的研究主要集中在晚期 HCC，因此亟待以早期肝癌作为直接研究对象进行探究。 而近日，HEPATOLOGY 上的一篇文章则为我们展示了肝细胞癌发生发展的分子机制，为肝癌早期诊断和精准治疗拓宽了前景。  学习环状RNA，生信自学网给大家准备了两门课程（购买课程之前可以点击查看课程简介，还有试学视频哦）： 《环状RNA分析》 《环状RNA芯片数据挖掘基于GEO芯片》 A Noncoding Regulatory RNAs Network Driven by Circ‐CDYL Acts Specifically in the Early Stages Hepatocellular Carcinoma  原文摘要： Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fastest-rising cause of cancer-related death worldwide, but its deficiency of specific biomarkers and therapeutic targets in the early stages lead to severe inadequacy in the early diagnosis and treatment of HCC. Covalently closed circular RNA, which was once considered an aberrant splicing byproduct, is now drawing new interest in cancer research due to its remarkable functionality. Beneath the surface of the dominant functional proteins events, a hidden circRNA-centric noncoding regulatory RNAs network active in the very early stage of HCC is here revealed by a genome-wide analysis of mRNA, circRNA and microRNA expression profiles. Circ-CDYL is specifically upregulated in the early stages of HCC and therefore contributes to the properties of EPCAM-positive liver tumor-initiating cells. Circ-CDYL interacts with mRNAs encoding hepatoma-derived growth factor (HDGF) and hypoxia inducible factor asparagine hydroxylase (HIF1AN) by acts as the sponge of miR-892a and miR-328-3p, respectively. Subsequently, activation of the PI3K-AKT-mTORC1/β-catenin and NOTCH2 pathways, which promote the expression of the effect proteins baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5 or SURVIVIN) and MYC proto-oncogene, is influenced by Circ-CDYL. A treatment incorporating Circ-CDYL interference and traditional enzyme inhibitors targeting PI3K and HIF1AN demonstrated highly effective inhibition of stem-like characteristics and tumor growth in HCC. Finally, we demonstrated that the Circ-CDYL expression or which combined with HDGF and HIF1AN are both independent marker for discrimination of early stages HCC with the odds ratio (OR) of 1.09 (95% CI: 1.02-1.17) and 124.58 (95% CI: 13.26-1170.56), respectively. Conclusion.These findings uncover a circRNA-centric noncoding regulatory RNAs network in the early stages HCC and thus provide a possibility for surveillance and treatment of HCC early. 让我们来认识一下什么是环状 RNA 环状 RNA 呈封闭环状结构，在生物体中稳定存在。越来越多的证据表明，环状 RNA 具有重要的生物学意义。 2013 年 Nature 杂志发表的两项研究显示，环状 RNA 可以起到 microRNA 海绵的作用，即通过碱基互补配对作用像海绵一样吸附 microRNA，从而抑制 microRNA 的活性，进而调控其靶基因的表达。 本文中的主角则是 Circ-CDYL：由亲本基因 CDYL（chromodomain on Y-like）的 2 号外显子首尾相接产生，并且在 HCC 的极早期和早期阶段（BCLC 0 期和 A HCC）特异性高表达的环状 RNA。  接下来，我们就来认真学习一下这个研究。 研究证实了 Circ-CDYL 的功能 Circ-CDYL 的过表达促进了肝癌细胞自我更新、恶性增殖、体外化疗药物抵抗和体内致瘤性，而抑制 Circ-CDYL 的表达则导致相反的效果。尤其值得注意的是，Circ-CDYL 升高了 EPCAM 阳性的肝肿瘤起始细胞（T-ICs）的比例及干细胞样基因表达，为研究 Circ-CDYL 在 HCC 发生中的作用奠定了基础。 研究通过基因表达分析、报告基因实验、位点保护实验和生物素标记的 miRNA pull-down 实验的综合分析证实了编码肝癌衍生生长因子（HDGF）和缺氧诱导因子天冬酰胺羟化酶（HIF1AN）分别是 miR-892a 和 miR-328-3p 的直接靶基因；而 Circ-CDYL 通过竞争性结合 miR-892a 和 miR-328-3p，分别与 HDGF 和 HIF1AN 的 mRNA 形成相互作用的网络。 Circ-CDYL 与 HDGF、HIF1AN 特异性地在 HCC 的早期阶段呈现同向升高和表达正相关，并且干扰三者中的任何一个，都可以通过 miRNA 和 3'UTR 依赖性模式引起另外两者的变化，表明 Circ-CDYL 以典型的竞争性内源 RNA（ceRNA）网络调节模式与 HDGF 和 HIF1AN 相互作用。 研究证实 Circ-CDYL 促进 HCC 发生 Circ-CDYL 通过驱动以下两条调控途径在体外和体内水平促进 HCC 肿瘤发生。 首先，Circ-CDYL 增加 HDGF 的表达和分泌，促进 HDGF 与其受体 NUCLEOLIN 之间的相互作用，导致 PI3K-AKT 信号通路激活，活化下游 mTOR / P70 S6K 和 GSK3β/β-catenin 两条途径，最终增强效应蛋白 C-MYC 原癌基因和 SURVIVIN（又名 BIRC5）的表达。 其次，HIF1AN 的上调抑制了 NOTCH2 的活性，并因此解除了 NOTCH2 对 SURVIVIN 的转录抑制，促进了 SURVIVIN 的表达。 由此可见，SURVIVIN 同时受到 HDGF 和 HIF1AN 的调节，也就是说 SURVIVIN 最终由 Circ-CDYL 驱动升高表达。  研究为 HCC 新疗法提供了分子基础 该研究发现 Circ-CDYL 诱导的 SURVIVIN 和 C-MYC 升高，能被酶活性抑制剂 Wortmannin 和 NOD 分别逆转，二者分别靶向 PI3K 和 HIF1AN。这些实验结果强化了 Circ-CDYL 通过两种调节信号传导途径促进 HCC 中细胞恶性表型和肿瘤发生的观点。 更重要的是，研究提供了治疗早起肝癌的新思路，即干扰 Circ-CDYL 与 PI3K 以及 HIF1AN 抑制剂相结合，可在体外和体内达到抑制 HCC 中的干细胞样特征和肿瘤生长的最佳效果。 Circ-CDYL 或成为 HCC 早期监测指标 最后，作者探究了利用 Circ-CDYL 对早期 HCC 进行诊断或 HCC 高危人群进行监测的可能性。 将 Circ-CDYL 与 HDGF 和 HIF1AN 组合作为鉴别 BCLC 0 期和 A 期 HCC 的一组生物标志物，灵敏度和特异性达到了最佳水平，表明单用这组生物标志物或与其他传统诊断方法相结合，是有潜力的早期 HCC 诊断和高危人群筛查标志物。 该研究显示，这组生物标志物组合对早期 HCC 诊断效能优于 AFP。 学习环状RNA，生信自学网给大家准备了两门课程（购买课程之前可以点击查看课程简介，还有试学视频哦）： 《环状RNA分析》 《环状RNA芯片数据挖掘基于GEO芯片》 
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